1503. Il pontefice Giulio II riduce le diocesi sarde da 18 a 7.
1519. Carlo I d’Asburgo, nipote di Ferdinando II, dopo aver ereditato i regni spagnoli, diventa imperatore con il nome di Carlo V.
1520. Le incursioni barbaresche si intensificano per tutta l’Isola. L’imperatore Carlo V organizzerà diverse spedizioni per sconfiggere i pirati. Nel 1535, durante la spedizione per la riconquista di Tunisi, sbarca per qualche ora a Cagliari; nel 1541, durante la spedizione contro Algeri, sosta per un breve periodo nella città di Alghero.
1527. Durante la guerra tra Carlo V e il re francese Francesco I, Sassari viene saccheggiata e occupata dai francesi per alcuni giorni.
1556. Carlo V abdica: la Sardegna con tutti i regni spagnoli passa nelle mani del figlio Filippo II.
1559. Arrivano in Sardegna i gesuiti che fondano i primi collegi.
1562-1565. Vengono fondate le università di Sassari e Cagliari.
1571. Sigismondo Arquer viene condannato al rogo come eretico.
1582-1583. Un’epidemia di peste colpisce il nord dell’isola.
1611. Martin Carrillo esegue, su mandato del sovrano spagnolo, una visita per tutto il regno, producendo importanti relazioni sulla situazione dell’Isola.
1610-1630. Scoppia la guerra delle reliquie tra le diocesi di Cagliari e Sassari per la supremazia sulla chiesa sarda.
1637. Una spedizione francese invade e saccheggia la città di Oristano. Il sistema difensivo delle torri costiere non è in grado di prevenire questi attacchi.
1652-1657. La peste, forse arrivata ad Alghero, si diffonde per tutto il regno. Interi villaggi sono decimati. L’epidemia contribuisce allo spopolamento e alla scomparsa di diversi villaggi.
1668. Una profonda lotta tra le fazioni della nobiltà sarda porta all’assassinio, il 20 giugno, del Marchese di Laconi, don Agostino di Castelvì. Il 21 luglio dello stesso anno viene ucciso, nel Castello di Cagliari, il vicerè Marchese di Camarassa, sospettato di essere il mandante dell’omicidio di Castelvì. Gli anni successivi si caratterizzarono per una serie di condanne ed esili dei principali protagonisti di queste turpi vicende.
1708. Durante la guerra di successione spagnola, una flotta austriaca espugna Cagliari e la conquista per qualche anno.
1713. Il trattato di Utrecht assegna il Regno di Sardegna all’Austria.
1717. Gli Spagnoli per un breve periodo rientrano in possesso dell’Isola.